고려대학교 바이오의공학부
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Where Engineering Meets Medical Science!바이오의공학부 School of Biomedical Engineering
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학부 소식
- 2024.03.08 윤대성 교수팀, 넥스트팬데믹을 대비하는 신종코로나바이러스 고속약물스크리닝플렛폼 개발
- 넥스트 팬데믹을 대비하는 신종 코로나바이러스 고속 약물 스크리닝 플랫폼 개발 다가올 팬데믹 상황에 발 빠르게 대응하여 효과적인 치료제 개발에 도움 줄 것 윤대성 교수 연구팀, 저명 학술지 ‘Nature Communications’ 게재 ▲ (왼쪽부터) 윤대성 교수(교신저자, 고려대), 정효기(공동 제1저자, 고려대 석·박통합과정), 이동택 박사(공동 제1저자, Harvard Medical School), 박동성 박사(공동 제1저자, 전 고려대, 현 Brookhaven National Laboratory), 황교선 교수(교신저자, 경희대), 이정훈 교수(교신저자, 광운대) 바이오의공학과 윤대성 교수 연구팀은 인공적으로 합성한 엔지니어드 아밀로이드 펩타이드를 이용하여 새로 출현할 신종 코로나바이러스의 생존 및 증식에 필수적인 주요 단백질 분해효소(main protease, Mpro)의 활성을 억제하는 약물의 효능을 고속으로 확인할 수 있는 코로나바이러스 치료제 스크리닝 플랫폼을 개발했다. 이번 연구 결과는 저명 학술지인 ‘Nature Communications’(IF=16.6)에 3월 8일 자 온라인 게재됐다. - 논문명 : Bioengineered amyloid peptide for rapid screening of inhibitors against main protease of SARS-CoV-2 - 논문URL : https://www.nature.com/articles/s41467-024-46296-7 본 연구 성과는 앞으로 다가올 넥스트 팬데믹 상황에 발 빠르게 대응하여 효과적인 치료제를 조기에 개발하는 데 핵심적인 도움을 줄 것으로 기대된다. COVID-19 팬데믹을 일으킨 코로나바이러스는 스파이크 단백질의 변이(델타, 오미크론)가 기존 백신의 효과 무력화시켜 COVID-19 치료제 개발에 대한 긴급한 수요가 존재하게 됐다. 현재, COVID-19 치료를 위해 ▲코로나바이러스의 스파이크 단백질 타깃 중화항체 ▲바이러스 RNA 타깃 약물 ▲코로나바이러스 유래 단백질 분해 효소를 타깃으로 약물이 개발되고 있다. 이때, 스파이크 단백질의 잦은 변이에 의해 중화항체의 효능은 계속 감소하며, 바이러스 RNA 타깃 약물의 경우 인간의 RNA에도 작용하여 유전체 손상 및 유전병 등을 일으키는 부작용이 있다. 따라서, 이러한 단점 및 부작용이 없는 코로나바이러스 유래 단백질 분해 효소(Mpro)를 타깃으로 하는 약물의 발굴이 중요한 시점이며, 현재 COVID-19 바이러스 감염이 확인된 환자에게 처방되는 화이자사의 Paxlovid도 Mpro의 활성을 억제하는 메커니즘으로 작동하는 치료제이다. 바이러스 유래 단백질 분해효소를 타깃하는 약물은 코로나바이러스 복제에 관여하는 바이러스 유래 단백질 분해효소 Mpro(The Main Protease of SARS-CoV-2)의 활성을 억제하여 바이러스의 증식을 억제하는 방식이다.(그림 1) Mpro에 의한 바이러스 복제기작은 다양한 종류의 코로나바이러스(SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-HKU1 등)들이 그 메커니즘을 공유하고 있다. 2003년에 행한 SARS-CoV-1의 Mpro 활성 부위 서열과 2021년 SARS-CoV-2의 Mpro 활성 부위 서열을 비교할 때 20년이 지났음에도 변이가 전무하다. 넥스트 팬데믹(COVID-X) 상황에서 출현할 신종 코로나바이러스의 경우도 유사한 Mpro가 바이러스의 증식에 핵심적으로 이용될 가능성이 높다. 따라서 변화가 거의 없는 Mpro 활성 부위를 타깃으로 한 약제의 경우, 인체에 대한 부작용이 적고 미래에 발생할 수 있는 COVID-X에도 치료제로써 높은 효능을 유지할 것으로 예상된다. <그림 설명_1> ▲ 코로나 바이러스 생활사 및 Mpro-억제제 작용 메커니즘 본 연구팀은 Mpro 억제제의 효능을 모니터링하여 코로나바이러스 치료제를 스크리닝할 수 있는 플랫폼을 개발하기 위해 엔지니어드 아밀로이드 펩타이드를 이용했다. ‘그림 2’와 같이 프리온 단백질 유래 아밀로이드 서열(GNNQQNY)과 Mpro에 의해 절단되는 서열(LQS)을 융합하여 엔지니어드 아밀로이드 펩타이드(MCAP, Mpro cleavage-site-embedded amyloid peptide)를 합성했다. 엔지니어드 아밀로이드 펩타이드의 경우 아밀로이드 서열에 의해 아밀로이드 성질을 가짐으로 서로 응집되는 특성이 있으며, Mpro 절단 서열에 의해 Mpro에 의해 분해되는 성질을 가지고 있다. <그림 설명_2> ▲ 엔지니어드 아밀로이드 펩타이드 합성 모식도 본 연구팀은 엔지니어드 아밀로이드 펩타이드를 금 나노입자 표면에 코팅하여 엔지니어드 아밀로이드 나노복합체를 합성했다.(그림 3a) 나노복합체가 Mpro와 반응할 경우 엔지니어드 아밀로이드 내부의 Mpro 절단 서열에 의해 금 나노입자 표면에서 단백질 응집체가 분해되어 떨어져 나가게 된다. 이에 따라 입자의 안정성이 감소하여 응집되며, 금 나노입자의 광학적 성질에 의해 용액의 색 변화가 일어난다. 이때, Mpro 억제제와 반응한 Mpro는 활성이 떨어져 용액의 색 변화를 일으키는 정도가 달라지며, 용액의 색 변화를 통하여 Mpro 억제제의 활성을 정량적으로 측정할 수 있다. <그림 설명_3> ▲ (a) 엔지니어드 아밀로이드 나노복합체 합성 모식도. (b) 약물 스크리닝 모식도 연구팀은 이처럼 Mpro 활성에 따라 바뀌는 엔지니어드 아밀로이드 나노복합체 용액의 색 변화를 UV-vis 분광계로 측정함으로써, Mpro 억제제의 효능을 정량적으로 측정할 수 있는 Mpro 억제제 비색법 약물 스크리닝 플랫폼을 개발했다. 또한, 기존 Mpro를 억제하는 것으로 알려진 4종의 약물을 이용하여 플랫폼의 작동성을 검증했다. (그림 4) <그림 설명_4> ▲ Mpro 억제제를 이용한 연구팀의 스크리닝 플랫폼 작동성 검증 해당 결과를 통하여 본 연구팀에서 개발한 스크리닝 플랫폼은 기존 형광을 이용하여 측정하는 방식에 비해 매우 고가인 Mpro를 50배 적은 농도로 사용하며, 측정의 오차도 훨씬 적음을 증명했다. 측정 시간도 1~2시간 내에 측정할 수 있어 기존 방식 대비 1/20-1/100 수준으로 고속 대용량 스크리닝이 가능하다. 또한, 본 연구팀의 플랫폼은 복잡한 전처리 과정이 필요로 하지 않음으로 비전문가도 충분히 실험을 진행할 수 있다. 이는 기존 형광 및 세포를 이용한 방식에 비해 매우 효율적이고 경제적으로 약물을 스크리닝할 수 있는 방식이라 할 수 있다. 본 연구는 한국연구재단 중견연구자지원사업 (NRF-2022R1A2C1091756), 바이오의료개발사업 (No.2023M3E5E3080743), BK21 정밀보건과학융합교육연구단의 지원을 받아 수행됐다.
- 2024.03.07 바이오의공학과 이승민 통합과정생 네이처자매지 3회 연속 게재
- 바이오의공학과 이승민 통합과정생 네이처자매지 3회 연속 게재 보건과학대학 바이오의공학과 이승민 석박통합과정생 (지도교수: 윤대성, 공동지도교수: 광운대 이정훈)은 “딥러닝 알고리즘 (TIMESAVER)을 이용하여 심근경색 같은 시간을 다투는 위급성질환을 1-2분 안에 정밀하게 검사하는 신속항원검사법”을 개발하였다. 이 성과는 2월 24일 자 세계적인 학술지인 네이처커뮤니케이션즈에 게재되었다. (논문명: Rapid deep learning-assisted predictive diagnostics for point-of-care testing) 이 성과를 포함하여 이승민 학생은 최근 1년간 Nature Communications 에 제 1저자로 3회 연속 논문을 게재하는 쾌거를 달성하였다. 일반적으로 의료 영역에서 빠르고 정확한 진단/스크리닝에 대한 요구가 매우 크며, 이에 기반한 빠른 처방이 요구된다. 예를 들어 심근경색, 폐혈증 진단, 응급실에서의 임신여부 판단, 그리고 팬데믹시의 감염병 진단 등에 있어서 빠른 진단 시간이 필수이지만, 상용화되어 있는 가장 빠른 진단 방법인 래피드키트 (현장진단키트: LFA) 조차 일반적으로 15분 이상의 진단 시간이 요구된다. 래피드 키트가 아닌 상용화된 진단 방식들 (ELISA, PCR)은 높은 민감도/정확도를 가지고 있으나, 전처리 시간등을 포함하여 훨씬 더 긴 진단 시간(>2~6시간)이 요구 되며, 현장진단에 한계를 가지고 있다. 최근 인공 지능(AI) 기술의 폭발적 발전으로 복잡한 의료 영상기반 (컴퓨터 단층 촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI))에 있어서 진단 정확도 향상 기술이 크게 발전하고 있지만, 현재까지 현장진단 (POCT) 적용을 위한 고민감도/고속진단 연구는 상대적으로 시작단계에 있다. 본 연구에서는 시계열 딥러닝 알고리즘을 통해 현장에서 빠르고 정확하게 진단이 가능하도록 하는 딥러닝 기술을 제안하였다. 이를 위해 현장 접근성이 가장 뛰어난 래피드키트의 색변화를 딥러닝을 통해 학습하고, 색변화가 발생하는 초기에 최종반응을 예측하는 알고리즘을 적용하여, 높은 민감도 및 정확도로 현장진단이 가능하게 하였다. 본 연구팀은 비감염성 질환의 대표적인 마커인 심근경색마커 (Troponin I) 및 응급 임신진단테스트(hCG)를 통해 전문가가 15분이후 진행하는 정확도를 뛰어넘는 결과를 1~2분만에 가능케 하였다. 이때 심근경색마커 및 임신진단테스트 각각의 정확도(accuracy)는 97.9% 및 96.7%였다. 또한 대표적인 감염성 질환인 코로나(COVID-19) 및 인플루엔자 (Influenza A)의 진단 또한 97.6% 및 95.8%의 정확도를 확보하였다. 본 연구의 핵심 딥러닝 알고리즘은 YOLO, CNN-LSTM 및 완전 연결(FC) 계층으로 구성된 아키텍처이며, 스마트 AI 기반 검증을 통한 시간 효율적 면역 분석(TIMESAVER)을 통해 구현하였다.
- 2023.12.22 바이오헬스혁신위에 김법민 교수님 포함
- 정부에 따르면 위원장인 한덕수 국무총리를 비롯해 12개 중앙행정 기관장과 분야별 민간위원 17명을 위원으로 위촉·구성됐다. 당연직에는 기재부, 교육부, 과기정통부, 외교부, 산업부, 복지부, 중기부 장관과 국무조정실장, 개인정보보호위원회 위원장, 식품의약품안전처장, 특허청장, 질병관리청장이 있으며 민간위원 17명 중에 바이오의공학부 김법민 교수님께서 발탁됐다. 출처 : 히트뉴스(http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=50921)
- 2023.05.08 바이오의공학과 이승민 석박통합과정생 네이처자매지 논문 연속 게재 성과
- 스마트폰 AI기술을 탑재한 바이러스 초기감염 현장진단 시스템 개발 윤대성교수팀-광운대 공동연구결과, Nature Communications 게재돼 이승민 통합과정생 네이처 자매지 연속게재 성과 ▲ 이승민 (본교 바이오의공학과, 제 1저자), 윤대성 교수 (본교 바이오의공학과), 이기백 교수 (광운대), 유용경 교수 (카톨릭관동대), 이정훈 교수 (광운대) 보건과학대학 바이오의공학과 윤대성 교수팀은 광운대 이정훈교수팀 (연구총괄), 이기백교수팀, 서울성모병원 조성연교수팀과 공동연구를 통하여 스마트폰을 기반으로 한 바이러스 감염병 AI 진단기술 개발에 성공했으며, 이를 통해 외부 장착기기들 없이 스마트폰과 래피드키트 만으로 고감도 현장진단이 가능한 기술을 개발했다. 이번 연구에는 본교 바이오의공학과 이승민 통합과정생이 제 1저자로 참여했으며, 네이처 자매지에 연속으로 논문을 게재하는 쾌거를 달성했다. COVID-19 현장진단으로서의 래피드키트는 팬데믹, 엔데믹 시대에 하루 수백만 회 이상 수행중에 있으며, 현장진단의 정확도/민감도 향상기술은 개별 환자의 치료 및 공중 보건에 큰 영향을 미칠 수 있다. 특히 진단/스크리닝은 증상이 나타나기 전이나 무증상인 경우 중요하며, 이 단계의 진단이 바이러스 전파를 최소화하는 데 필수적이다. PCR의 경우 높은 민감도로 인해 표준 진단법으로 자리를 잡고 있으나, 비싼 진단 가격 뿐 만 아니라, 바이러스 확산이 크지 않는 회복기 기간 또한 양성으로 진단하기 때문에 불필요한 격리를 야기한다. 반면 현장진단기술로서의 래피드 키트는 값싸고 빠른 진단이 가능함에도 불구하고, 민감도가 크게 떨어지는 단점 때문에 응용에 한계를 가지고 있다. 특히 래피드키트는 초기감염 (저역가) 환자에 대해서 50% 미만의 민감도를 보이며 실제 감염된 환자를 분별하는 능력이 크게 떨어지는 한계를 가지고 있다. 연구팀은 스마트폰 기반의 진단기술을 통해 현장진단 래피드키트의 한계를 극복하고자 했으며, 독자적 딥러닝 알고리즘을 개발을 통한 AI 기반 코로나 양/음성 판단 기술을 개발했다. 블라인드 테스트 (암맹평가: n=1,500)를 통해 AI진단 민감도를 평가한 결과, 일반인이 육안으로 확인한 평균 민감도 72%에 비해 100%의 민감도로 정확한 양/음성 판단이 가능함을 입증했다. 특히 무증상 혹은 감염초기 진단에 있어서 일반인 민감도가 51%인것에 비해 AI 적용시 91%로 크게 증대됐으며, 이를 통해 감염초기 진단이 가능함을 입증했다. 또한 시중에 판매되는 8개의 모델에 대한 앱 기반 테스트 평가 결과 평균 민감도와 특이도는 각각 94.8%와 90.9%가 확인되어 범용성을 입증했다. 이러한 스마트폰 AI 기술은 △높은 민감도/정확도 확보로 조기진단이 가능하며 △추가적인 데이터 확보 및 학습을 통해 정확도를 연속적으로 높일 수 있고 △사람이 눈으로 보지 못하는 농도까지 감지함으로써 개인 간의 편차를 줄일 수 있으며 △데이터의 디지털화 및 실시간 연동이 가능하며 △연속적인 모니터링를 통해 질병의 악화/완화/격리여부 등을 판단할 수 있고 △신변종 바이러스 진단 적용이 가능하며, 마지막으로 △래피드키트 및 스마트폰의 기종에 상관없이 진단이 가능한 장점을 가지고 있다. 본 기술은 ㈜켈스에 기술 이전됐으며, 앱/알고리즘 최적화 및 미국 식품의약국(FDA), 한국 식약처 (KFDA) 등의 승인/인증 프로세스 등을 통해 사업화를 진행할 예정이다. 이번 연구는 한국연구재단 바이오&의료기술개발사업의 지원을 받아 수행된 연구이며 Nature Portfolio에서 발간하는 저명저널인 네이처 커뮤니테이션즈 (Nature Communications IF: 17.69)에 게재됐다. 커뮤니케이션팀 서민경(smk920@korea.ac.kr)
- 2023.05.08 PCR수준의 진단민감도를 갖는 바이러스감염 신속현장진단 시스템 개발
- PCR 수준 진단정확도 갖는 신속현장진단 시스템 개발 선택적 샘플농축을 가능하게 하는 세포막융합-나노다공성소재 윤대성 교수팀 연구결과, Nature Communications 게재돼 ▲ 이승민 (바이오의공학과, 석박통합과정, 제1저자), 이동택 (바이오의공학과, 연구교수, 현 하버드의대 박사후과정, 제1저자), 윤대성 (바이오의공학과, 교신저자), 이정훈 (광운대 전기공학과, 교신저자) 보건과학대학 바이오의공학부 윤대성 교수팀은 광운대 전기공학과 이정훈 교수팀과 공동연구를 통해 바이오-나노 하이브리드 소재 및 진단시스템 (BEETLES) 개발에 성공했으며, 상용 래피드 키트를 사용하는 현장진단에 있어서 매우 저렴하고 빠른 방법으로 PCR 수준의 민감도를 확보했다. 이번 연구에는 서울성모병원 조성연 교수팀과 카톨릭관동대 유용경 교수팀도 참여했다. COVID-19에 대한 진단/스크리닝은 특히 증상이 나타나기 전이나 무증상인 경우 중요하며, 이 단계의 진단이 바이러스 전파를 최소화하는 데 필수적이다. COVID-19 펜데믹 진단 및 스크리닝 기술로서 RT-PCR은 높은 정확성/민감도로 인해 표준기술로 자리 잡았으나, 높은 가격, 긴 분석시간, 그리고 접근성에 있어서 한계를 가지고 있다. 또한 숙련된 인력이 필요하고, 값비싼 장비가 요구되는 등 빠른 현장 진단에 있어 한계를 가지고 있다. 특히 시편의 운송/분석/결과 통보에 걸리는 긴 시간 (turnaround times: 6시간~3일) 동안 제대로 된 격리 및 치료를 못하는 등의 사회적 문제가 발생되었으며, 이에 따라 현장진단 필요성이 절실히 요구되고 있다. 현장진단기술로서의 래피드키트는 값싸고 빠른 진단이 가능함에도 불구하고, 그 민감도가 크게 떨어지는 단점 때문에 응용에 한계를 가지고 있다. 특히 상용 래피드키트는 초기감염 (저역가) 환자에 대해서 50% 미만의 민감도를 보이며 실제 감염된 환자를 분별하는 능력이 크게 떨어지는 한계를 가지고 있다. 공동연구팀은 선택적 샘플전처리를 위한 세포막융합-나노다공성 필터 형태의 바이오-나노 하이브리드 필터를 개발했다. 개발된 필터를 기존의 신속검사와 결합한 진단시스템을 개발했다. 채취된 환자시료로부터 바이러스 (SARS-CoV-2 viruses) 및 타겟 단백질(nucleocapsid (N) proteins)만을 농축/분리함으로서 감염성 질환의 고민감도 현장진단시스템을 제안하였다. 실제 COVID-19 임상샘플 (n=62) 테스트를 통해 바이오-나노 하이브리드 필터 및 시스템 (BEETLES: bioengineered enrichment tools for lateral flow assays (LFAs) with enhanced sensitivity and specificity) 사용 전/후 정확도가 41.94%에서 91.9%로 크게 증가함을 검증했다. 이번 기술은 델타변이 (Delta variants), 오미크론 변이 (Omicron variants) 등 변이에 상관없이 현장 진단 가능하며, 무증상 환자 또한 높은 민감도로 진단 가능하다. 또다른 장점으로 PCR검사와는 달리 본 기술은 전염성이 낮은 회복기 환자를 별도로 구별 가능함으로서 사회적 비용을 낮출 수 있는 장점이 있다. 또한 인플루엔자 A/B 적용 가능함을 입증했으며, 빠른 전처리 시간 (<3분) 및 가격경쟁력 (수백원이내), 그리고 바이러스 및 항원/항체 단백질 모두 농축 가능한 특징으로 인해 가까운 미래에 출현가능한 신/변종 바이러스에 빠른 적용이 가능할 것으로 기대된다. 이번 연구는 한국연구재단 바이오 의료기술개발사업의 지원을 받아 수행된 연구이며 (No.2021M3E5E3080743), Nature Portfolio에서 발간하는 저명한 저널인 네이쳐 커뮤니테이션즈 (Nature Communications IF: 17.69)에 온라인 게재됐다. 커뮤니케이션팀 서민경(smk920@korea.ac.kr)
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